Le sud-est avant 1600 Les sociétés amérindiennes variaient considérablement à travers le continent. L'une des cultures les plus distinctives s'est développée dans le sud-est du précontact et est appelée Mississippien par les anthropologues et les historiens. Les sociétés du Mississippien sont apparues vers l'an 1000 et ont duré jusqu'à environ 1600. Plusieurs expéditions européennes, notamment celle menée par Hernando de Soto dans les années 1540, ont rencontré des peuples du Mississippien. Bien que des groupes parlant plusieurs langues différentes aient produit des sociétés mississippiennes, ils partageaient de nombreux traits culturels. Les caractéristiques les plus spectaculaires de ces sociétés étaient les centres de temple et de tumulus qu'elles construisaient. Le plus grand de ces sites se trouve à Cahokia dans ce qui est maintenant Collinsville, Illinois, juste à l'est de St. Louis, Missouri; la zone du village s'étendait sur six milles le long de la rivière Illinois, contenait quatre-vingt-cinq temples et tumulus funéraires et soutenait une population peut-être aussi élevée que soixante-quinze mille personnes. Le fait d'être des maîtres agriculteurs a permis aux Mississippiens de développer de si grandes sociétés, bien que la plupart des chefferies soient beaucoup plus petites que Cahokia. Tous les sites du Mississippien ont utilisé le maïs ou le maïs comme aliment de base et l'ont complété avec d'autres plantes et viandes.
Chefferies. Les sociétés mississippiennes sont appelées chefferies parce qu'elles étaient gouvernées par de petits groupes d'élites ou même par un seul individu, appelé chef suprême. Les roturiers et les villages satellites périphériques ont rendu des hommages de maïs, de viande de cerf, de peaux d'animaux et d'articles de prestige à la ville principale. Dans certains cas, de nouvelles villes ont rejoint une chefferie par la conquête militaire. Le travail des roturiers a construit les monticules et suggère que les élites détenaient le pouvoir de rassembler de grands groupes de personnes pour faire leur demande. Le leadership passait par des lignées héréditaires dans au moins certaines de ces chefferies, mais un statut élevé reposait très probablement sur le commandement des forces spirituelles. La population en général a reconnu les grandes quantités de pouvoir que les dirigeants manipulaient et les a honorées avec des positions de prestige. La parenté matrilinéaire caractérise la culture mississippienne et les femmes chefs suprêmes accueillent les expéditions espagnoles,
comme la «Dame de Cofitachequi» de la chefferie de Cofitachequi dans l'actuelle Caroline du Sud qui accueillit Hernando de Soto dans les années 1540.
Déclin. Les chefferies du Mississippien existaient encore au milieu des années 1500 lorsque de Soto et d'autres ont voyagé à travers le sud-est, mais à peine un siècle plus tard, les sites des monticules ont été abandonnés. En raison de ce moment choisi, les chercheurs ont considéré la campagne de Soto comme la cause de ce phénomène. Il est probable que certains des hommes de de Soto, ou peut-être les chevaux et les porcs qui les accompagnaient, portaient des maladies auxquelles les Indiens n'avaient aucune immunité. Les pandémies ont peut-être effacé les Mississippiens de la carte, les remplaçant par des groupes de réfugiés de survivants qui se sont regroupés pour se protéger mais n'avaient pas les effectifs nécessaires pour entretenir les monticules. Cependant, de nombreux sites du Mississippien sont devenus vacants avant le contact avec l'Europe, ce qui suggère que des raisons locales ont contribué à l'abandon. Peut-être que les Mississippiens ont abusé de leurs ressources, épuisant le sol pour le maïs et coupant les arbres nécessaires à leurs bâtiments et aux incendies. Les changements climatiques ont peut-être entraîné une sécheresse ou une saison de croissance plus courte, réduisant ainsi l'approvisionnement alimentaire. Les conflits politiques et la guerre entre chefferies auraient pu en affaiblir certaines au point d'être insoutenables. Il est probable que tous les facteurs ci-dessus ont contribué à l'abandon des sites des monticules. Les Choctaws, Creeks, Chickasaws, Cherokees et Seminoles descendaient des peuples du Mississippien et possédaient de nombreux traits communs avec leurs ancêtres.