Dans la première moitié du XVIIIe siècle, d'importantes populations indiennes et les Appalaches limitèrent la population euro-américaine en dehors des colonies orientales à un mélange de commerçants de fourrures français, britanniques et américains et de petits avant-postes militaires. Puis en 1750, le célèbre Cumberland Gap, dans le nord-est du Tennessee, a été découvert et dans les années 1770, il est devenu une route pour les pionniers à travers les montagnes. En 1775, Daniel Boone a délimité la Wilderness Road à travers le Gap dans la région Bluegrass du Kentucky. L'expansion américaine concertée dans la région a suivi, avec des migrations d'est en ouest le long des lignes de latitude. En plus des indigènes de Chesapeake qui ont suivi Boone dans le Kentucky et le Tennessee, les habitants de la Nouvelle-Angleterre ont traversé la Pennsylvanie dans la vallée de l'Ohio, dans l'Ohio, l'Indiana, l'Illinois, et plus tard, le Michigan et le Wisconsin. Les sudistes blancs et noirs ont formé un troisième flux de migration des Carolines et de la Géorgie à l'ouest dans la ceinture noire du nord de l'Alabama et du Mississippi, ainsi nommé pour les sols sombres et riches de la région.
Parce que les routes occidentales traversaient un terrain extrêmement accidenté, les wagons étaient un moyen de transport peu pratique. Au lieu de cela, les pionniers se sont tournés vers les cours d'eau qui traversaient la frontière. Le réseau complexe de rivières signifiait que les marchandises et les colons pouvaient éventuellement voyager de Pittsburgh à la Nouvelle-Orléans et à tous les points intermédiaires par voie maritime. Au cours des premières décennies d'expansion vers l'ouest, de nombreux bateaux plats et canoës sillonnaient les rivières trans-Appalaches et, après 1815, l'introduction du bateau à vapeur sur les voies navigables intérieures a facilité et stimulé la migration. Les fleuves offraient non seulement des routes de voyage, mais le seul lien d'approvisionnement et de communication avec l'Est.
De nombreux peuples indiens vivaient sur toute la frontière transappalachienne. La peur des hostilités indiennes a beaucoup contribué à façonner le caractère des migrations, alors que les Blancs faisaient face à la menace de représailles des redoutables Shawnees de la vallée de l'Ohio et de la Confédération Creek dans le sud du bas. Une forme de défense consiste pour les familles à voyager en groupe, et il n'est pas rare que des gardes armés se joignent à eux pour plus de sécurité. Une fois arrivés à destination, des milices frontalières ont été organisées pour protéger les premières colonies, donnant naissance à une structure communautaire innovante connue sous le nom de station - un village fortifié conçu pour se défendre contre les attaques indiennes.
Quelle que soit leur destination, les pionniers étaient intéressés par une chose: de bonnes terres agricoles. Les premiers colons ont établi des fermes de subsistance, mais l'agriculture commerciale a finalement fleuri
tout au long de la frontière transappalachienne. Ce fut particulièrement le cas dans le Sud, où l'égreneuse de coton d'Eli Whitney a donné naissance à un empire de producteurs de coton commerciaux après son introduction dans les années 1790. Une fois l'emplacement choisi, les colons entreprirent la tâche ardue de transformer une forêt en champ. La première étape consistait à éliminer les arbres, les souches et autres obstacles. La combustion de la nouvelle ouverture suivait souvent, ce qui à la fois nettoyait les broussailles et fournissait une base riche en nutriments de cendres et de terre. La première culture plantée était généralement du maïs, car il poussait bien avec un minimum de soins. Le blé et d'autres cultures légumières ont complété les premières fermes pionnières. En plus de se nourrir et de s'habiller, les pionniers se sont appuyés sur les foyers culturels de leurs origines orientales pour établir des lois, des écoles, des églises et un ordre social structuré en Occident.