Diversité religieuse. Il y avait plus de trois cents tribus amérindiennes aux États-Unis au XIXe siècle, et chacune avait une culture distincte avec ses propres croyances et pratiques religieuses. En raison de cette diversité, il est difficile de fournir une seule description précise de la religion amérindienne. Un tel effort est encore compliqué par le fait que les croyances spirituelles ont imprégné la vie sociale et culturelle de la plupart des tribus indiennes si profondément qu'elles étaient souvent inséparables de la vie communautaire dans son ensemble. Les cérémonies qui auraient pu sembler spécifiquement religieuses aux Blancs étaient souvent pour les Indiens une simple extension de la vie quotidienne. Mais une chose que toutes les tribus partageaient en commun était qu'à un moment donné, elles étaient confrontées à une rencontre avec des chrétiens blancs.
Attitudes blanches. Parmi les Blancs, il y avait deux attitudes religieuses courantes envers les Amérindiens. L'une était exprimée dans la notion de Manifest Destiny, l'idée que les Chrétiens blancs avaient une mission donnée par Dieu d'étendre leur civilisation et ses idéaux de liberté et de démocratie à travers tout le continent nord-américain. De ce point de vue, les Indiens qui occupaient des terres précieuses pouvaient être enlevés ou même exterminés sans aucun scrupule moral. Un deuxième point de vue soutenait que les Indiens n'avaient pas à être considérés comme un obstacle au progrès des Blancs. Au contraire, ils étaient simplement des païens ignorants qui pourraient faire partie de la société américaine s'ils étaient autorisés à bénéficier de l'instruction civilisatrice des Blancs. On croyait que le premier pas vers la civilisation était la conversion au christianisme. Bien que les premiers missionnaires auprès des Indiens aient produit peu de convertis et beaucoup d'antagonisme, les réveils du début du XIXe siècle ont donné un nouvel élan au mouvement missionnaire. La plupart des dénominations protestantes ainsi que l'Église catholique romaine ont envoyé des hommes et des femmes dans les tribus indiennes à travers le pays, où ils ont prêché, distribué des Bibles et créé des écoles.
Réponses indiennes. Les réponses indiennes aux missionnaires étaient aussi diverses que leurs formes de pratique religieuse. La plupart des tribus ont au moins initialement accueilli les missionnaires, bien que les réactions aient été mitigées même parmi les membres de la même tribu. Impressionnés par la technologie blanche, de nombreux Indiens croyaient que la culture blanche devait également détenir un certain pouvoir spirituel, et ils étaient prêts à entendre ce que les missionnaires avaient à offrir. Certains sont devenus des chrétiens convertis pratiquants tandis que d'autres étaient violemment opposés à toute influence blanche. Les plus courants étaient peut-être ceux qui étaient attirés par des éléments spécifiques du christianisme qui pourraient être incorporés dans leurs propres systèmes de croyance. Les religions amérindiennes, comme celles africaines apportées par les esclaves, étaient généralement inclusivistes, ouvertes à l'ajout de nouvelles expériences, histoires ou visions religieuses. Ainsi, de nombreux Indiens ont trouvé qu'il était possible «d'accepter» le christianisme sans pour autant renoncer à leurs propres croyances. Cependant, à la grande frustration des missionnaires, la plupart des Indiens n'étaient pas intéressés par les subtilités de la doctrine. Beaucoup ont trouvé que le péché originel et la chute de l'homme étaient des concepts particulièrement étranges. D'autres étaient déconcertés (comme de nombreux Blancs) par la multitude de dénominations. Un chef de Sénèque s'est demandé: «S'il n'y a qu'une seule religion, pourquoi les Blancs sont-ils si différents à ce sujet?»
Mission auprès des Cherokees. L'un des efforts d'évangélisation les plus réussis, du moins selon les critères blancs, a été la mission auprès de la tribu Cherokee dans le sud-est des États-Unis. Les Moraves, les presbytériens, les congrégationalistes, les baptistes et les méthodistes ont tous envoyé des missionnaires dans la tribu au cours des deux premières décennies du dix-neuvième siècle, et ils ont été satisfaits de la réponse qu'ils ont reçue. Non seulement les Cherokees sont devenus chrétiens en grand nombre, mais ils ont également choisi d'adopter de nombreux autres aspects de la culture blanche qui les entourait. Ils ont construit des routes et développé un système politique et une constitution basés sur ceux des États-Unis. Sequoia a créé une forme écrite de la langue cherokee, et la tribu a commencé à publier ses propres livres et journaux. Incontestablement, il y avait une résistance aux efforts missionnaires et «civilisateurs». Comme dans de nombreuses autres tribus, des renaissances périodiques de la religion entièrement indigène se produisirent parmi les Cherokees, et à cette époque les chefs tribaux encouragèrent le rejet total de la civilisation blanche. Néanmoins, les missionnaires étaient fiers de présenter la tribu comme un exemple de l'intégration réussie des Indiens dans la société américaine. À la fin de 1828, cependant, de l'or a été découvert dans le nord de la Géorgie, et
la poussée pour déplacer les Cherokees vers l'Ouest est devenue forte. Avec le plein soutien du président Andrew Jackson, un renvoi forcé a été commencé. De nombreux missionnaires ont été consternés, et les plus dévoués ont pris une position formelle contre l'expulsion des Indiens et contre leur propre gouvernement. Ils ont fait valoir que leurs progrès dans la civilisation et la conversion des Cherokees imposaient aux États-Unis une obligation morale d'accepter la propriété de la tribu sur ses terres héréditaires. Mais leurs appels n'ont pas été entendus. Ainsi, la tribu qui avait été la plus disposée à accepter les dons de certains chrétiens blancs se retrouva en marche vers un destin incertain sur le «Sentier des larmes» créé par d'autres chrétiens blancs - qui étaient également certains qu'ils avaient agi au nom de Dieu et du pays .