Peste coloniale. La variole était la terrible maladie du XVIIIe siècle. Très contagieuse, elle était marquée par de la fièvre, des vomissements et la formation de pustules qui marquaient le corps. Elle a souvent atteint des proportions épidémiques, en particulier dans les villes. Bien que connue en Europe depuis des siècles, la variole était inconnue en Amérique jusqu'à l'arrivée des Européens. La variole et d'autres maladies infectieuses faisaient rage dans les populations amérindiennes. Dans les premières villes américaines, la maladie était moins fréquente que dans les villes européennes, donc en Amérique, elle était plus terrifiante. Les Américains hésitaient parfois à naviguer vers l'Europe simplement en raison de leur peur de la maladie. En conséquence, les riches Américains qui autrement enverraient leurs fils à Edimbourg ou à Londres pour être éduqués les ont envoyés à Harvard, Yale ou William et Mary.
Boston. En avril 1721, un navire transportant la variole parmi son équipage entra dans le port de Boston. Dès l'apparition de la maladie, les autorités de Boston ont mis en quarantaine les maisons malades et infectées, mais l'épidémie s'est propagée. Le pasteur Cotton Mather avait entendu parler de l'utilisation de l'inoculation de son esclave Onésime. Décrit par Mather comme «assez intelligent», Onésime a informé son maître qu'en Afrique il avait été vacciné contre la variole et n'avait jamais attrapé la maladie. Les Asiatiques et les Africains avaient utilisé ce procédé pendant des siècles. Le physicien
a tiré du pus d'une pustule d'une personne infectée qui avait un cas bénin et a inséré le même pus dans une personne en bonne santé. Neuf fois, la personne en bonne santé a souvent développé un cas bénin de la maladie qui ne mettait pas sa vie en danger. Une fois la maladie terminée, la personne était immunisée contre la variole. Mather a publiquement appelé les médecins locaux à vacciner les Bostoniens. Le Dr Zabdiel Boylston a répondu en inoculant son fils de six ans et ses deux esclaves. Au cours des mois suivants, Boylston a inoculé plus de 150 patients supplémentaires. D'autres médecins ont également contribué, de sorte que l'année suivante, lorsque l'épidémie était terminée, près de trois cents personnes avaient été vaccinées. Seuls six sont morts, soit 2% des personnes infectées. Sur les cinq mille Bostoniens qui ont attrapé la maladie mais qui n'avaient pas été vaccinés, environ 18 pour cent sont morts. De toute évidence, l'inoculation a fonctionné.
Opposition. Le seul médecin de Boston titulaire d'un diplôme de médecine européen, William Douglass, s'est opposé dès le départ à l'inoculation. Il a organisé la plupart des médecins de Boston en opposition à la pratique. Douglass a fait valoir qu'une inoculation généralisée sans planification et exécution minutieuses pourrait en fait propager la maladie. L'opposition a également fait valoir que Mather et Boylston s'immiscaient dans les affaires divines. Si Dieu a choisi certaines personnes pour devenir malades, quel humain devrait oser s'opposer à la volonté de Dieu? Étonnamment, les ecclésiastiques de Boston se sont prononcés du côté de Mather. Des attaques et des contre-attaques ont eu lieu dans les journaux, mais le temps et le succès évident de l'inoculation l'ont emporté. Finalement, Douglass lui-même est venu à l'inoculation et est devenu un défenseur à vie.