Consolidation. Après sa défaite des Français en 1565, Pedro Menéndez de Aviles, gouverneur espagnol de La Florida, a décidé d'établir le contrôle sur le sud-est
partie de l'Amérique du Nord. Il a commencé par sécuriser son flanc nord par la construction du fort San Felipe sur l'île de Parris, en Caroline du Sud, près du site de la forteresse de courte durée que les Français avaient construite en 1562. Garnis de 160 hommes et de six canons, San Felipe rejoignit St. Augustine et Fort Caroline - rebaptisé San Mateo par les Espagnols - comme le noyau des défenses de l'Espagne à La Florida. Menéndez a complété ces forts plus grands avec sept petites garnisons côtières réparties le long des deux côtés de la côte de Floride. Ces petites installations, ordonna Menéndez, devaient être alimentées par un tribut extrait des Indiens locaux. En partie à cause de l'hostilité que ce système d'approvisionnement inspira parmi les Amérindiens de la péninsule, toutes les petites garnisons échouèrent en 1569, à l'exception de la mission Guale de San Pedro de Tacatcuru sur la côte de la Géorgie actuelle.
Empire intérieur. Après avoir établi au moins le commandement nominal de la côte, Menéndez a pris le contrôle de l'intérieur du sud-est de l'Amérique du Nord. En 1566, il envoya une force de plusieurs centaines de soldats sous le commandement du nouveau capitaine Juan Pardo à l'intérieur des terres de San Felipe, avec l'ordre de prendre la nourriture des Indiens et de conquérir l'intérieur. En 1567, Pardo s'aventura de nouveau à l'intérieur des terres, allant jusqu'aux contreforts des Blue Ridge Mountains, où ses hommes construisirent le petit fort de San Juan de Xuala. Après avoir mis en garnison le fort avec une petite force de trente hommes sous le commandement du Sgt. Hernando Moyano de Morales, Pardo a exploré une autre route de retour vers la côte. Moyano avait peu d'intérêt à défendre un poste statique, cependant, et est devenu par conséquent impliqué dans la guerre intertribale. Plus tard, Pardo revint de la côte avec l'ordre de construire et de mettre en garnison une série de blockhaus répartis dans le sud-est. L'établissement de ces garnisons et la volonté apparente des Indiens d'accepter la domination espagnole conduisirent Menéndez à conclure à la fin de 1567 qu'il avait pacifié la région.
Déclin. L'empire de Menéndez s'est effondré soudainement au printemps 1568. Comme pour les installations le long de la côte de Floride, les garnisons éparses qu'il a établies pour contrôler l'intérieur se sont avérées à la fois trop petites pour dominer les Indiens et trop grandes pour que les Amérindiens puissent s'en approvisionner facilement. nourriture. Enragés par les abus espagnols et les demandes de provisions, les Indiens se sont soulevés contre les envahisseurs, ont détruit tous leurs blockhaus et les ont expulsés de l'intérieur. La même année, les Français ont riposté pour l'exécution antérieure par Menéndez de prisonniers huguenots en pillant le fort San Mateo et en pendant les survivants. Un effort français ultérieur pour prendre le contrôle de la région a échoué, cependant, en raison de l'hostilité indienne et d'un naufrage prématuré.
Guerre anglo-espagnole. Les Espagnols ont continué leurs efforts pour établir le contrôle sur le sud-est au cours des prochaines décennies, mais n'ont jamais eu la main-d'œuvre nécessaire pour dominer les Indiens de la région. En effet, la résistance amérindienne a conduit les Espagnols à abandonner temporairement le fort San Felipe dans les années 1570; la tribu Cusabo a rapidement profité de leur absence en incendiant le fort au sol. A la veille de la guerre anglo-espagnole, les Espagnols se trouvèrent donc trop faibles pour vaincre l'opposition de puissantes tribus indiennes et, par conséquent, incapables de subjuguer le Sud-Est. Dans le même temps, cependant, ils ont pu refuser la Floride à leurs rivaux européens et ont ainsi pu protéger les précieuses flottes de trésors des corsaires basés sur la péninsule stratégiquement critique.