La frontière de la nouvelle nation - s'étendant des Appalaches au Mississippi - était une région d'intense activité religieuse de la part des Euro-Américains et des Amérindiens. Parmi les colons euro-américains de la région, l'aspect le plus important de l'activité religieuse était la démocratisation de la religion. Chez les Amérindiens, en revanche, c'était la résistance au christianisme et à ses éléments culturels associés.
La démocratisation de la religion américaine avait commencé pendant le premier Grand Réveil (vers 1740–1760) et la Révolution américaine (1775–1783), mais elle s’est accélérée de façon spectaculaire pendant le Deuxième Grand Réveil (vers 1790–1830). Le processus a été marqué par l'absence d'églises établies, un accent mis sur la langue vernaculaire dans les formes et la langue du culte, et un refus de voir le clergé comme une classe divinement ordonnée en dehors des laïcs.
Le premier Grand Réveil avait vu les églises établies de la Nouvelle-Angleterre aux Carolines perdre une grande partie de leur autorité. Les églises congrégationnelles et anglicanes ont été privées d'une grande partie de leur pouvoir de contraindre la participation ou le soutien financier, et de nombreux protestants dissidents ont gagné au moins de facto la tolérance. La Révolution a continué cette tendance, en particulier dans les colonies anglicanes, où l'Église d'Angleterre était associée à des fonctionnaires royaux discrédités et où l'indépendance a entraîné des demandes croissantes pour sa suppression. Après la Révolution, l'Ordonnance du Nord-Ouest (ou Ordonnance foncière de 1787) a donné le ton à la religion frontalière. La première des caractéristiques "inaltérables" qu'elle imposait pour la région était qu'aucune personne pacifique ne soit jamais molestée en raison de sa religion, et aucun des nouveaux territoires et États qui émergèrent à l'ouest des treize d'origine n'avait jamais établi de religion.
La religion de frontière a également perpétué l'accent mis par le premier Grand Réveil sur la religion du «cœur». Les Éveillés devaient sentir Dieu dans leur cœur, et la forme de culte caractéristique à la première frontière nationale était le réveil, ou réunion de camp. La réunion tenue à Cane Ridge, Kentucky, en 1801 était l'exemple le plus célèbre de ce phénomène. Des milliers d'hommes, de femmes et d'enfants ont passé une semaine à Cane Ridge, et pendant ce temps, beaucoup ont manifesté de profondes manifestations physiques de leur enthousiasme religieux, telles que des secousses, des danses, des aboiements et des chutes. Cane Ridge n'était cependant inhabituel que par sa taille. Tout au long de la première période nationale, les deux plus grandes dénominations de la frontière trans-Appalachienne - les baptistes et les méthodistes - ont organisé des milliers de petits événements de ce genre. Les services baptistes, connus depuis longtemps pour leur enthousiasme, avaient tendance à se dérouler dans les églises établies; Les méthodistes, d'un autre côté, employaient un groupe de ministres itinérants - des cavaliers de circuit - pour faire passer le mot à quiconque voulait l'entendre.
Enfin, la religion de la frontière a brisé la notion du clergé en tant que classe d'élite séparée. Les baptistes s'étaient toujours opposés à toute sorte de hiérarchie ecclésiale, et leurs ministres étaient plus connus pour l'enthousiasme de leur prédication que pour leur éducation ou leur capacité à fendre les cheveux théologiques. Les méthodistes de l'époque étaient un peu moins démocratiques en ce sens qu'ils avaient une hiérarchie ecclésiale, symbolisée à la frontière par l'évêque Francis Asbury (1745–1816), bien qu'ils comptaient également sur une foule de prédicateurs laïcs pour servir les fidèles. Les plus démocratiques de tous ont peut-être été les disciples du Christ ou les chrétiens. Le mouvement chrétien a émergé à la fin du XVIIIe siècle, lorsque les adhérents de plusieurs religions ont commencé à mettre l'accent sur la capacité de chaque homme ou femme à effectuer son propre salut en lisant le Nouveau Testament. À la frontière, les principaux dirigeants du mouvement étaient Barton Stone (1772–1844) et Alexander Campbell (1788–1866), mais aucun des deux ne revendiquait un statut religieux spécial. Pour les adeptes de Stone et Campbell, quiconque lisait la Bible avait un droit égal à comprendre la volonté de Dieu.
Alors que les Euro-Américains à la frontière développaient une version plus démocratique du christianisme dans la région, les Amérindiens résistaient souvent au christianisme avec une détermination croissante. Même les tribus qui ont commencé à adopter le capitalisme agricole des Américains blancs ont souvent refusé d'adopter leur religion. Les Cherokee, par exemple, étaient parfaitement disposés à permettre aux missionnaires moraves de créer des écoles et de dispenser une formation pratique, mais ne montraient que peu d'intérêt pour leur foi. En effet, en 1830, moins de 10% des Cherokee s'étaient convertis au christianisme, malgré des années d'activité parmi eux par les Moraves, les Baptistes, les Presbytériens et les Méthodistes. Dans d'autres tribus, notamment les Shawnee et Muskogee (Creek), la résistance au christianisme était encore plus forte. La dévastation culturelle et démographique qui a suivi l'expansion européenne a conduit Tenskwatawa (1775–1836), un Shawnee, à préconiser un retour aux méthodes traditionnelles afin d'apaiser le Grand Esprit et de mettre fin aux incursions blanches. Son message a non seulement contribué à la guerre de Tecumseh contre les États-Unis (1811–1813), mais a également inspiré les traditionalistes des Muskogees, connus sous le nom de Red Sticks, à attaquer également (1813–1814). Les deux guerres se sont soldées par une défaite, mais les Amérindiens ont poursuivi leurs efforts pour préserver les croyances traditionnelles face au christianisme.