La conspiration espagnole impliquait un complot pour ouvrir le fleuve Mississippi par un Kentuckien en colère contre l'impact économique causé par la fermeture par l'Espagne de la voie navigable au commerce américain. La conspiration a commencé avec James Wilkinson (1757–1825). Brevet de brigadier général pendant la guerre d'indépendance jusqu'à ce qu'il participe à un complot pour remplacer George Washington, Wilkinson s'installe avec sa famille au Kentucky en 1784. Au cours de la même année, l'Espagne ferme le Mississippi au commerce américain. Les États-Unis n'ont fait aucun effort pour restaurer le droit de navigation, à la grande colère des colons du Kentucky et du Tennessee. L'absence d'un bon réseau routier laissait les colons frontaliers dépendants des voies navigables. Sans accès au Mississippi, les colons avaient du mal à acheminer les marchandises sur le marché et à se procurer les fournitures nécessaires. Wilkinson a subi un grave revers financier et a rapidement accumulé d'énormes dettes.
En juillet 1787, un Wilkinson désespéré envoya une cargaison de tabac et d'autres produits du Kentucky sur le Mississippi jusqu'au port espagnol de la Nouvelle-Orléans. En règle générale, les Espagnols confisquaient les produits américains. Lorsque Esteban Rodríguez Miró, le gouverneur espagnol de la Louisiane, a tenté de faire exactement cela, Wilkinson a fait un certain nombre d'affirmations discutables. Il a déclaré que le Kentucky était proche de la séparation des États-Unis et qu'il pouvait déterminer la voie que suivaient ses collègues colons. Il a insisté sur le fait qu'il pourrait empêcher une invasion d'Occidentaux visant à ouvrir le Mississippi par la force et amener le Kentucky sur l'orbite espagnole si seulement l'Espagne ouvrait le fleuve. L'absence de coopération des Espagnols obligerait le Kentucky à se tourner vers la Grande-Bretagne pour se protéger. Avec ses faibles défenses, la Louisiane tomberait sans aucun doute aux mains des Britanniques.
Wilkinson persuada Miró de changer la politique de confiscation pour lui donner le monopole du commerce américain sur le Mississippi. Il a également obtenu la promesse d'une pension royale et d'un poste convenable lorsque le Kentucky est devenu une partie de l'Espagne. Pour ses compatriotes du Kentuck, Wilkinson a demandé qu'on leur accorde la liberté religieuse et leur propre gouvernement anglophone. Lorsque les Espagnols ont accepté, Wilkinson a signé une déclaration d'allégeance à l'Espagne et a commencé à fournir des informations à Miró. Cependant, il existe un doute considérable quant à savoir si Wilkinson a jamais prévu de faire plus que s'enrichir.
En tant que seul débouché à la Nouvelle-Orléans pour les produits du Kentucky, Wilkinson a récolté d'énormes profits et dépensé de grandes sommes pour un style de vie somptueux. Des questions sur ses activités ont été soulevées au Kentucky, mais il a suscité suffisamment de respect pour participer à sa politique. Lors des débats sur la ratification de la Constitution américaine en 1787, Wilkinson proposa l'indépendance du Kentucky sous la protection de l'Espagne. Mais d'autres Kentuckiens n'ont pas soutenu la séparation et Wilkinson a rapidement cessé de la préconiser, sauf auprès des Espagnols. Pendant les dix années suivantes, Wilkinson a continué à écrire aux Espagnols en Louisiane, laissant entendre que le Kentucky pourrait abandonner les États-Unis pour l'Espagne. L'Espagnol a attribué à Wilkinson le titre d'agent secret n ° 13 et lui a promis une pension pour ses efforts. En 1795, le traité de Pinckney ouvrit le Mississippi à la libre navigation et le besoin d'indépendance du Kentucky s'évapora. Wilkinson a été acquitté de trahison en 1811.