Au début des années 1500, l'Espagne avait une revendication nominale sur une région qui s'étendait de l'actuelle Floride à la Californie. Les missions franciscaines au Nouveau-Mexique ont été établies pour la première fois en 1598, mais n'ont pas été menées de manière adéquate. En 1775, la région avait été intégrée au diocèse de Durango, et vingt frères étaient administrés à des colons espagnols et à une population indigène en déclin. Un autre segment du territoire frontalier, plus tard appelé Arizona, a bénéficié du travail commencé en 1687 par Eusebio Francisco Kino, SJ Work a continué parmi ses successeurs jusqu'en 1767, lorsque les jésuites ont été supprimés dans les juridictions espagnoles.
En 1769, les autorités envoyèrent Don Gaspar de Portolá vers le nord en Californie pour contrer les mouvements russes dans la région. Junípero Serra, un missionnaire franciscain de grande expérience, a accompagné cette expédition. Sous sa direction déterminée et énergique, neuf missions ont été construites le long de la côte du Pacifique: San Diego (1769), San Carlos Borromeo (1770), San Antonio (1771), San Gabriel (1771), San Luis Obispo (1772), San Francisco de Assise (1776), San Juan Capistrano (1776), Santa Clara (1777) et San Buenaventura (1782). Les archives de Serra indiquent qu'il a baptisé plus de six mille Indiens et confirmé plus de cinq mille d'entre eux. Il était convaincu que le plan de colonie missionnaire des églises, des fermes, de l'industrie et des habitations permanentes était le meilleur moyen de convertir les indigènes au christianisme et d'améliorer leurs chances de survie dans une société dominée par l'Europe.
Neuf missions supplémentaires ont été fondées entre 1786 (Santa Barbara) et 1798 (San Luis Rey) sous l'administration du successeur de Serra, Fermín Francisco de Lasuén. Trois autres ont été ajoutés au début des années 1800, soit un total de 1769 établissements. Ils formèrent le contexte dans lequel quatre presidios et trois colonies laïques, ainsi que des ranchs adjacents, constituèrent les seules colonies chrétiennes de Californie entre 1840 et 1821. Incorporées dans le diocèse de Sonora, les efforts missionnaires se poursuivirent jusqu'à l'indépendance du Mexique de l'Espagne en 1833. Toutes les activités associé aux missions et à la vie ecclésiale a décliné par la suite, et les missions ont été sécularisées en 1845. Cela a exacerbé la situation, qui s'est aggravée avec l'entrée des Américains en Californie en 1848 et la cession ultérieure des terres par le Mexique aux États-Unis en le Traité de Guadalupe Hidalgo (XNUMX).
La Louisiane était un champ de mission depuis les années 1600, administré par l'évêque de Québec. Les autorités espagnoles ont pris le contrôle de la région en 1769 après qu'elle leur a été cédée par la France dans le traité de Fontainbleu (1762). Une figure ecclésiastique qui est devenue active là-bas était Antonio de Sedella (également connu sous le nom de père Antoine), et ses agitations étaient au centre d'une dispute de quinze ans sur la compétence et l'autorité appropriée en matière d'église. Son supérieur, Luis Ignacio de Peñalver y Cardenas, est devenu le premier ordinaire du diocèse de Louisiane et des Florides en 1793. Il a travaillé avec acharnement pour faire revivre une population indifférente, et en plus de créer de nouvelles paroisses, il a jeté les bases de la cathédrale de Saint-Louis . En 1803, la Louisiane a été cédée à la France et de là aux États-Unis. En 1809, le dernier lien canonique entre le personnel espagnol et les églises a été rompu.