Intitulée au cours de ses cinquante premières années de diverses manières: «École grecque», «École grecque ancienne et moderne», «École gréco-slave», «École slavo-latine» et «École gréco-latine», l'Académie slavo-gréco-latine a été le premier établissement d'enseignement officiel de l'histoire de la Russie. Fondée en 1685, l'Académie est devenue le terreau de nombreux collaborateurs laïques et ecclésiastiques du tsar Pierre I. Ses fondateurs et premiers enseignants étaient les frères grecs Ioannikios et Sophronios Leichoudes. Depuis sa création, l'Académie a suivi les lignes bien établies du programme et de la structure formelle des collèges jésuites contemporains. Les Leichoudes ont divisé le programme en deux parties: la première partie comprenait la grammaire, la poétique et la rhétorique; le second comprenait la philosophie (y compris la logique) et la théologie. Les cours de grammaire étaient divisés en trois niveaux: élémentaire, moyen et supérieur. Les niveaux intermédiaire et supérieur étaient eux-mêmes divisés en sous-niveaux. L'enseignement était en grec et en latin, avec une école attenante qui fournissait une alphabétisation de base en slave de l'Église. Les Leichoudes ont rédigé leurs propres manuels, largement adaptés des manuels jésuites contemporains. Comme dans les collèges jésuites, la méthode d'enseignement comprenait une exposition directe aux anciens textes littéraires et philosophiques grecs et latins, ainsi qu'une abondance d'exercices pratiques. Le travail des élèves comprenait la mémorisation, des exercices compétitifs, des déclamations et des disputes, ainsi que l'analyse et la rédaction de thèmes. Les jours de fête importants, les étudiants ont exposé leurs compétences et leurs connaissances dans des discours devant le patriarche de Moscou ou des personnalités royales et aristocratiques.
Les étudiants étaient à la fois membres du clergé et laïcs, et venaient de divers milieux sociaux et ethniques, de certains des meilleurs descendants princiers de Russie et des membres de la cour du patriarche, jusqu'aux enfants de serviteurs modestes dans les monastères, et comprenaient des Grecs et même un Tatar baptisé. Plusieurs de ces étudiants ont fait carrière dans des postes diplomatiques, administratifs et ecclésiastiques importants pendant le règne de Pierre Ier.
En 1701, l'Académie a été réorganisée par décret du tsar Pierre Ier et dotée d'enseignants ukrainiens et biélorusses formés à l'Académie Mohylan de Kiev. Jusqu'à la fin du règne de Pierre, le corps étudiant trahit une légère «plébéianisation»: moins de membres des grandes familles aristocratiques y suivaient des cours. De plus, beaucoup plus d'étudiants étaient des ecclésiastiques. Le programme a conservé le même contenu scolaire, mais la langue d'enseignement est désormais exclusivement le latin.
Réorganisée en 1775 sous la supervision du métropolite Platon de Moscou (en fonction, 1775–1812), l'Académie a élargi son programme pour offrir des cours d'histoire de l'Église, de droit canonique, de grec et d'hébreu. Enfin, en 1814, l'Académie a été transférée au monastère de la Trinité Saint-Serge et a été restructurée en séminaire théologique de Moscou.