Alors que les Indiens à l'est du Mississippi se livraient à des guerres internationales, s'engageaient dans des mouvements de revitalisation religieuse et faisaient face à l'expulsion des Indiens, les Indiens à l'ouest du Mississippi connaissaient également de profonds changements dans leur mode de vie. Entre 1750 et 1815, de nouvelles opportunités ont apporté des changements économiques, sociaux et culturels substantiels aux Indiens de Californie, des Grandes Plaines, du sud-ouest et de la côte nord-ouest du Pacifique.
À un moment donné dans le passé, le créateur des Cheyennes, Maheo, a averti les Cheyennes que l'adoption de chevaux entraînerait de grands changements dans leur mode de vie. En effet, partout dans les plaines au XVIIIe siècle, les Indiens d'Amérique ont été confrontés à des changements dans la culture matérielle, l'organisation sociale et les relations intertribales à la suite de l'adoption de la culture du cheval. Les chevaux étaient arrivés en Amérique du Nord avec Hernán Cortés en 1519. Les soldats et colons espagnols ont ensuite emmené des chevaux dans le nord du Mexique, où ils se sont finalement répandus dans le sud-ouest. Des groupes indiens du nord du Mexique, par exemple, ont attaqué les colonies espagnoles et ont ensuite échangé les chevaux capturés aux Indiens du Nouveau-Mexique et du Texas. Une deuxième migration massive de chevaux a eu lieu en 1680, lorsque les soldats et colons espagnols ont fui le Nouveau-Mexique à la suite de la révolte de Pueblo. Du Nouveau-Mexique, divers Indiens ont échangé des chevaux aux Indiens vivant dans le nord des Grandes Plaines.
Les chevaux ont rendu la chasse au bison plus efficace et plus rapide et ont apporté de nouveaux articles de culture matérielle tels que des selles et des brides. Pour certains, comme les Cheyennes,
Comanches et Lakotas, la culture du cheval a apporté richesse et pouvoir, mais pas sans frais. Premièrement, la volonté d'acquérir des chevaux a mis les tribus en conflit direct les unes avec les autres et a augmenté l'incidence de la guerre dans les Grandes Plaines. Les Lakotas se sont lancés dans une expansion impressionnante au cours des XVIIIe et XIXe siècles, passant du Minnesota pour occuper des parties des Dakotas, du Nebraska, du Wyoming et du Colorado. Dans le processus, ils ont délogé les Mandans, Hidatsas, Arikaras, Omahas et Pawnees. Deuxièmement, l'acquisition de chevaux a précipité des fissures sociales. Les chevaux sont devenus le principal indicateur de richesse au sein des groupes indiens; l'homme avec le plus de chevaux contrôlait généralement une part inégale de la richesse. Les Indiens des plaines se sont stratifiés en, comme les Kiowas les appelaient, les fins (ceux avec plus de cent chevaux), les intermédiaires (ceux avec une vingtaine de chevaux) et les pauvres (ceux avec peu ou pas de chevaux). Ces changements sociaux ont également affecté les rôles des femmes. Lorsque les femmes récoltaient des sources de nourriture sauvage ou pratiquaient l'agriculture, elles étaient les principaux fournisseurs économiques de leur groupe. Avec l'avènement de l'économie du cheval et du buffle, les hommes sont devenus les principaux pourvoyeurs (ils chassaient le buffle) et les femmes avaient tendance à devenir les transformatrices d'articles commerciaux (peaux de bison). Troisièmement, les chevaux avaient besoin de vastes superficies pour le pâturage et menaçaient ainsi l'écologie des plaines du nord et du sud. Les Indiens des plaines avaient tendance à hiverner dans les vallées fluviales, riches en bois et en herbes. En raison de la longue période d'habitation et des changements environnementaux dans les plaines, ces vallées fluviales sont devenues dénudées d'arbres et d'herbes. Lorsque les Américains ont commencé à migrer à travers les plaines au milieu du XIXe siècle, cela n'a fait qu'exacerber une situation déjà en train de s'aggraver.
L'économie du cheval et du bison a également mis les Indiens des Plaines en contact avec les tribus du sud-ouest. Par exemple, entre 1740 et 1830, les Comanches ont organisé des foires commerciales annuelles dans la mendicité de l'Oklahoma. Ces foires commerciales sont devenues un marché riche et dynamique pour les peaux de bison, la poterie Pueblo, les armes et les chevaux européens et les captifs humains. Les foires faisaient partie d'une économie régionale plus large dans le sud-ouest qui dépendait des raids réciproques des Navajos et des Espagnols pour le bétail et les humains. Les Navajos ont fréquemment lancé des attaques contre les colonies espagnoles voisines, s'enfuyant avec des moutons et des captifs humains; Les milices espagnoles et mexicaines tenteront alors de les reprendre, en faisant des captifs Navajo. Ainsi, les Indiens et les Espagnols faisaient partie d'un réseau de parents et de relations économiques étroitement tissé, quoique parfois caché.
Plus à l'ouest, les responsables espagnols ont établi des missions, des bases militaires et des communautés civiles en Californie pour combattre ce qu'ils considéraient comme une menace des commerçants russes et anglais dans le nord-ouest du Pacifique. Dirigés par le père Junípero Serra en 1769, les frères franciscains ont établi une série de vingt et une missions, destinées à convertir les Indiens de Californie au christianisme, qui s'étendaient de San Diego à San Francisco. Ces institutions de conversion religieuse dépendaient entièrement du travail indien pour récolter, s'occuper du bétail et fabriquer des objets artisanaux. Les missions avaient des taux de mortalité élevés pour les Indiens. En réponse aux coups des frères, les Indiens se sont souvent enfuis ou ont participé à une révolte ouverte.
Les Russes, les Britanniques et les Américains du nord-ouest du Pacifique ont également affecté la vie des Indiens. Ils ont établi un commerce de peaux de loutre de mer des îles Aléoutiennes au nord de la Californie; bien que les Indiens du nord-ouest du Pacifique aient accueilli les nouveaux articles commerciaux et les alliés potentiels, le commerce a coûté cher. Les Européens et les Américains ont apporté des maladies épidémiques qui ont affecté les populations autochtones, et des commerçants peu scrupuleux ont échangé de l'alcool contre les peaux, ce qui a entraîné d'autres problèmes sociaux.
Les Amérindiens de l'extrême ouest ont affronté de petits groupes d'Européens et d'Euro-Américains à la recherche de fourrures et d'âmes. Au moment où les Américains ont commencé à se déplacer vers l'ouest à travers le Mississippi, la région avait déjà subi un siècle d'énormes changements.