Au milieu du IVe siècle avant notre ère, les cités-États grecques se trouvèrent menacées non pas par les Perses, qui avaient été leur principal rival au cours du siècle précédent, mais par leurs compatriotes grecs du nord, en Macédoine. En ce qui concerne les citoyens des cités-états du sud, les Macédoniens étaient des barbares parlant un dialecte vulgaire du grec. Qu'ils soient barbares ou non, l'homme d'État athénien Démosthène a mis en garde dans une série de discours appelés le Phillipics sur le danger de la puissance croissante du royaume macédonien. Le royaume à cette époque était gouverné par Philippe II, qui avait passé trois ans de sa jeunesse en otage dans la ville grecque de Thèbes, où il avait acquis une éducation grecque.
Devenu roi, Philippe II a profité de l'instabilité politique dans son sud. Il s'est d'abord étendu sur des territoires qui lui ont donné accès à de vastes ressources naturelles, qu'il a déployées pour renforcer sa position en termes de force militaire et d'alliances. Les cités-états étaient alors mêlées à deux conflits majeurs. La guerre sociale (357–355 avant notre ère) opposa Athènes à plusieurs de ses villes soumises et à la ville de Byzance et aboutit à une Athènes affaiblie. La troisième guerre sacrée (356–346 avant notre ère) fut encore plus dommageable. La ville de Phocis a saisi le trésor du temple d'Apollon à Delphes, conduisant non seulement à une autre guerre entre les cités-états du sud, mais à une excuse pour que Philippe envahisse la Grèce pour l'honneur du dieu. Il a forcé la plupart des cités-États grecques (à l'exception notable de Sparte) à rejoindre la Ligue corinthienne.
Philip est mort avant de pouvoir mener la Ligue dans la bataille contre les Perses. Cet exploit a été laissé à son fils, Alexandre II, connu sous le nom d'Alexandre le Grand, un homme avec un génie pour la conquête. L'Empire perse était toujours une puissance majeure, gouvernant la plupart des territoires de l'Iran moderne, de l'Irak, de l'Afghanistan, de la Turquie, du Levant et de l'Égypte. Tout reviendrait bientôt à Alexandre. Il a envahi l'Asie Mineure en 334 avant notre ère, prétendument pour libérer les colonies grecques de la domination despotique perse, mais a en fait continué à dominer la région lui-même. Il a conduit Darius III, le roi perse, de nouveau en Mésopotamie après la bataille d'Issus en 333 avant JC et l'a vaincu définitivement à la bataille de Gaugamela deux ans plus tard. Entre les deux, il prit le Levant et l'Égypte, puis se rendit en Inde. Malgré quelques succès notables, tels que la bataille des Hydaspes, l'Inde a finalement bloqué Alexander et il a été forcé de retourner à l'ouest. Après une brève maladie, il mourut à Babylone en 323 av.
À son apogée, l'empire d'Alexandre s'étendait de la Grèce à l'Inde, mais il ne fonda aucune dynastie. Ses successeurs étaient ses fonctionnaires, qui se sont partagés ses conquêtes et ont continué à mener une série de quatre guerres appelées les guerres des successeurs (ou les guerres des Diadoques, 322-301 avant notre ère). Bien que son empire se soit désintégré, la renommée d'Alexandre grandissait avec chaque génération qui passait. Les anciens Romains le vénéraient. Les poètes français médiévaux l'ont célébré en vers. Et sa légende apparaît dans plus de quatre-vingts langues, de l'islandais au malais.